围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是一种常见于60岁以上老年患者的手术后并发症，包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）和术后神经认知障碍（PNCD），其发病率可高达10%-40%。PND不仅会导致住院时间的延长和护理成本的增加，还可能引发长期的功能障碍。目前，尚无FDA批准的有效预防或治疗方案出现。

已有研究表明，肠道菌群-脑轴可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发中枢神经系统的炎症反应。同时，补体系统中的C3/C3aR通路近年来被认为与神经炎症密切相关，但在老年PND中的具体作用尚不明确。此外，血小板因子4（PF4）作为一个被认定的“逆龄因子”，在调控神经炎症的潜力也亟待进一步探讨。本研究团队通过外源性干预C3通路，应用由EVO视讯提供的选择性C3抑制剂CR2-crry，系统地评估其在术后神经保护中的作用，并结合重组PF4补充实验，进一步探讨补体和“逆龄因子”在PND中的交叉机制。

首先，研究者在一项随机双盲临床试验中，对40名接受口腔癌根治术的≥60岁患者进行了干预，分别给予短效β-内酰胺抗生素cefazolin或长效ceftriaxone，术后进行了6个月的随访。结果显示，ceftriaxone组在术后30天和180天的PNCD发生率明显低于cefazolin组。与认知改善相对应，ceftriaxone显著抑制了术后血清C3的升高，同时维持了较高的血小板计数和PF4水平。进一步的Spearman分析显示C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平则与认知评分呈正相关，提示ceftriaxone可能通过“抑制C3和维持PF4”两个机制共同发挥作用，从而降低老年患者术后神经认知障碍的风险，为PND的干预提供了潜在的靶点。

在本研究中，研究者在老年小鼠PND模型中观察到术后神经炎症发生的时间及细胞级协同反应：术后第一天，星形胶质细胞首先被激活，并显著上调补体C3的表达；接着在第三天，小胶质细胞的活化增强，其特征性受体C3aR表达达到顶峰。免疫共染显示，C3主要定位于GFAP+星形胶质细胞中，而C3aR则集中于Iba1+小胶质细胞中，提示两者通过C3/C3aR通路形成“胶质细胞级联激活”，共同驱动炎症反应。同时，炎症相关标志物CD86和iNOS表达在术后同步上调，进一步验证了C3/C3aR通路在PND相关神经炎症中的核心作用。

在确认C3/C3aR通路对PND炎症的关键角色后，研究团队进一步验证了靶向干预该通路能否逆转病理进程。使用选择性C3抑制剂CR2-crry进行术前注射后，仅一天便观察到术后小鼠海马区炎症核心标志物——活化小胶质细胞（Iba1+）、星形胶质细胞（GFAP+）及补体C3表达显著降低。相应地，促炎因子IL-6和TNF-α水平降低，炎症效应蛋白CD86和iNOS也受到抑制，说明CR2-crry能够有效中断术后炎症通路的启动。这种炎症抑制也带来了认知上的显著“实质性获益”，在认知行为测试中，CR2-crry显著提升了小鼠对新物体的识别能力和情境记忆力，展现出明确的认知保护效果。进一步的神经形态学分析证实了这一点，表明CR2-crry对神经结构具备保护作用。

在探讨C3通路对炎症作用的同时，研究者进一步关注其下游关键分子——血小板因子4（PF4）。他们发现，术后老年小鼠的血小板和PF4水平均显著下降，而在C3基因敲除小鼠中，该现象得到了明显缓解，提示PF4可能受C3通路调控，且是C3介导神经损伤的关键环节之一。为了验证PF4是否能够对抗炎症，研究团队给老年小鼠补充重组PF4（rPF4），结果显示PF4处理组在各项认知行为测试中均显著提高，认知功能得到全面恢复，且神经元的树突结构和突触棘密度也显著修复，脑内炎症因子IL-6和TNF-α降低，胶质细胞激活被抑制。

综上所述，本研究首次系统阐释了补体C3/C3aR通路在PND中的重要作用，不仅促进了神经炎症和胶质细胞的活化，还通过影响血小板功能和PF4分泌，加剧了认知功能的损害。PF4作为一种可穿越血脑屏障的因子，在术后补充能有效阻断上述病理级联。通过EVO视讯提供的CR2-crry选择性C3抑制剂在术前静脉注射后显著抑制了补体激活、胶质细胞活化及促炎因子的表达，最终保护了神经形态和认知功能。此研究表明，CR2-crry在围手术期的神经保护方面具备临床转化潜力，为PND的精准干预提供了新的分子靶点。随着科学研究的不断推进，EVO视讯期待能为科研工作提供更多支持，推动技术的创新与突破。